老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

精彩内蒙古 刘卡丽2020-02-12 04:14
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  自然子刊探讨新冠治疗方案:老药新用潜力如何?附药物清单  

  新冠肺炎暴发至今,尚无明确的特异性药物或者疫苗可对付这一疾病。当地时间2月10日,顶级学术期刊《自然》(Nature)子刊《自然综述·药物发现》(Nature Reviews Drug Discovery)在线发表了一篇评论文章,主题围绕新型冠状病毒2019-nCoV的药物开发和治疗选择。

  该评论文章作者为中南大学湘雅公共卫生学院副教授、生物医学博士李广迪与比利时雷加医学研究所的抗病毒药物专家Erik De Clercq。他们认为,有望用于控制或预防2019-nCoV感染的几种方法包括疫苗、单克隆抗体、基于寡核苷酸的疗法、多肽、干扰素疗法和小分子药物。由于开发新疗法可能需要数月至数年,因此,从“老药”中寻找潜力药物是重要策略。

  文章指出,最先暴发于中国武汉的新冠肺炎疫情引发广泛关注。2019-nCoV传播迅速,当前,在全球四大洲的25个国家或地区已有超过4万例患者确诊,死亡风险约为2%。

  疫情暴发的同时,相关药物研究及专利申请的关注度日益上升。2月4日,中科院武汉病毒所官网发布消息称,中国科学院武汉病毒研究所/生物安全大科学研究中心、军事科学院军事医学研究院国家应急防控药物工程技术研究中心,在1月21日申报了抗病毒药物瑞德西韦(Remdesivir)的中国发明专利(抗2019新型冠状病毒的用途),并将通过PCT(专利合作协定)途径进入全球主要国家。

  此次评论文章基于另两种人类冠状病毒引发的感染SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)的治疗经验,重点讨论了重新利用已被批准用于治疗HIV、乙型肝炎病毒(HBV)、丙型肝炎病毒(HCV)和流感的现有抗病毒药物治疗治疗2019-nCoV的可能性,其中的一些药物目前已经进入临床试验。

  2019-nCoV和靶标

  新冠病毒是一种单链RNA正链包膜乙型冠状病毒。与SARS(严重急性呼吸系统综合症)和MERS(中东呼吸系统综合症)病毒类似,2019-nCoV基因编码非结构蛋白、结构蛋白和辅助蛋白。

  其中,非结构蛋白包括3-胰凝乳样蛋白酶(3-chymotrypsin-like protease)、木瓜样蛋白酶(papain-like protease)、解旋酶(helicase)、RNA依赖性RNA聚合酶(RNA-dependent RNA polymerase,RdRp)。结构蛋白则包括刺突蛋白(spike glycoprotein)。

老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

  刺突蛋白(结构蛋白)是病毒入侵细胞不可缺少的部分,另外4个非结构蛋白是病毒生命周期中的关键酶,因此这5种蛋白被认为是开发抗病毒药物的重要靶标

  上图a展示了一种2019-nCoV的基因组(GenBank ID:MN908947.3),研究表明,针对新冠病毒可能的药物靶标位于蛋白质的编码区。

  在一种SARS病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(PDB:6NUR,3H5Y)中,一个药物结合“口袋”能够被突出显示出来(上图b)。

  对2019-nCoV基因组序列的最初分析表明,上述4种新冠病毒酶的催化位点具有高度保守性,且与SARS和MERS中的酶具有高水平的序列相似性。此外,2019-nCoV、SARS和MERS病毒酶的药物结合“口袋”可能具有保守性。

  因此,文章认为将已有的MERS和SARS病毒抑制剂“老药新用”是合理的,可能用于治疗2019-nCoV。

  病毒靶向药物

  针对病毒的RNA依赖性RNA聚合酶(RdRP),文章综述了一些已经获批的和在研的核苷类似物药物,它们可能具有治疗新冠病毒的潜力。这些药物包括法匹拉韦(favipiravir)、利巴韦林(ribavirin)、瑞德西韦(remdesivir)和galidesivir。核苷类似物通常为腺嘌呤或鸟嘌呤的衍生物,它们能够被RdRP使用合成RNA链,在包括人类冠状病毒在内的多种RNA病毒中阻断病毒RNA的合成。

  法匹拉韦(favipiravir)

老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

法匹拉韦分子结构

  法匹拉韦是一种已经获批上市治疗流感病毒感染的鸟嘌呤类似物。它能有效抑制埃博拉病毒、黄热病病毒、基孔肯雅病毒(chikungunya)、诺如病毒(norovirus)、和肠病毒(enterovirus)。最新的一项研究表明,在体外实验中,它对非洲绿猴肾细胞(Vero E6 cells)中的2019-nCoV具有活性。

  目前,这款药的抗病毒疗法已经进入临床试验阶段,相关机构正在全球范围内招募2019-nCoV患者。相关疗法为:将法匹拉韦与干扰素α(ChiCTR2000029600)或baloxavir marboxil(ChiCTR2000029544,一种获批的甲型和乙型流感病毒的小分子抑制剂)联用。

  利巴韦林(ribavirin)

老药新用潜力如何?《自然》子刊探讨新冠治疗方案

利巴韦林分子结构